关注 | 北大“阿汤哥”11篇高水平文章（总影响因子近300），在单细胞测序领域连续取得重大突破

汤富酬：

北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心，教授；北京未来基因诊断高精尖创新中心，北大-清华生命科学联合中心，研究员。

实验室研究领域:

具有自我更新能力和分化潜能的干细胞是哺乳动物胚胎发育过程中以及成体中的关键类型的细胞，对各种干细胞进行深入研究是理解哺乳动物发育、生长机制的关键，也是将干细胞应用于临床再生医学、治疗人类疾病的前提。

本实验室主要围绕人类早期胚胎发育研究多能干细胞的自我更新和多能性调控的分子机理，特别是表观遗传学调控机理，以及相关的早期生殖细胞发育过程中的表观遗传学重编程机理。利用我们发展的单细胞功能基因组学分析技术（单细胞转录组测序技术、单细胞DNA甲基化组测序技术、单细胞染色质状态组测序技术、单细胞多组学平行测序技术等），以及基因编辑技术、染色质免疫共沉淀-高通量测序技术、小鼠胚胎显微操作技术、以及人类胚胎干细胞体外定向分化等技术在单细胞和单碱基分辨率深入分析人类早期胚胎、生殖系细胞、以及多能性干细胞中基因表达网络的表观遗传学调控机理。

2018年汤富酬课题组捷报连连，在单细胞测序领域已经贡献了11篇高水平文章，在该领域内接连取得重要进展，为单细胞测序领域发展做出了重要贡献。本文将汤富酬这11篇文章总结于此，系统介绍汤富酬课题组近期所取得的成果，以飨读者。

本文将按时间倒叙介绍这11篇论文。这11篇论文中，

1篇 Nature（IF=41.577）

1篇 Science（IF=41.058）

1篇 Nature Biotechnology（IF=35.724）

1篇 Nature Genetics（IF=27.125）

1篇 Cell Stem Cell（IF=23.290）

2篇 Nature Cell Biology（IF=19.064）

3篇 Cell Research（IF=15.393）

1篇 Cell Reports（IF=8.032）。

这11篇文章总影响因子高达261分，不难看出，汤老师偏爱Nature系列期刊，这11篇文章，Science和Cell系列加起来仅3篇。此外，这11篇文章除了1篇综述外，均与其他课题组有合作，也说明在生命科学领域研究竞争日益激烈的今天，合作与分享往往能事半功倍。

01

Science

汤富酬研究组等人揭示人类结肠癌发病新机制

2018年11月30日，北京大学生命科学学院汤富酬研究组，与北医三院付卫研究组、乔杰研究组，在Science杂志发表了题为：Single-cell Multi-omics Sequencing and Analyses of Human Colorectal Cancer 的研究论文。该研究在国际上首次从单细胞分辨率、多组学水平深入解析了人类结直肠癌在发生和转移过程中，基因组拷贝数变异、DNA甲基化异常及基因表达改变的特点及相互关系。

02

Cell Stem Cell

单细胞RNA测序分析揭示了人类精子发生过程中Sequential细胞命运转换

2018年10月4日，北京大学生命科学学院汤富酬研究组，北医三院乔杰研究组，南方医科大学赵小阳研究组合作在Cell Stem Cell杂志发表题为：Single-Cell RNA Sequencing Analysis Reveals Sequential Cell Fate Transition during Human Spermatogenesis 的研究论文。该研究对精子发生正常供体的2854个睾丸细胞和一个非梗阻性无精子症(NOA)供体的174个睾丸细胞进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析。建立了三种精原细胞亚型、七种精母细胞亚型和四种精子细胞亚型的分级模型。进一步分析发现了人类生殖细胞的HMGA 1、PIWIL 4、TEX 29、SCML 1和CCDC 112等几个阶段特异性标记基因。此外，研究还通过scRNA-seq分析，确定了一位NOA患者睾丸体细胞中基因表达模式的改变，为进一步诊断男性不育铺平了道路。

03

Cell Reports

单细胞测序绘制人类肾脏发育的单细胞图谱

2018年9月25日，北京大学生命科学学院汤富酬研究组与北京大学第三医院乔杰研究组合作在Cell Reports杂志上发表了题为：Dissecting the global dynamic molecular profiles of human fetal kidney development by single-cell RNA sequencing 的研究论文。该研究对来自人类胚胎期7周到25周肾脏的3000多个单细胞进行了高精度的单细胞转录组测序分析。整个工作围绕肾脏发育过程中完整肾单位形成这一核心生物学事件，详细阐述了起始肾单位形成的前体细胞的异质性，分析了由肾单位前体细胞逐步分化产生不同类型的肾小管上皮细胞过程中对应的转录调控事件和信号通路调节机制。同时该研究也重点展现了目前已经鉴定的先天性肾病的候选致病基因在胚胎期肾脏中的表达特点。

04

Cell Research

单细胞RNA-seq揭示了小鼠精子发生过程中的动态过程和关键调节因子

2018年7月30日，北京大学生命科学学院汤富酬、中科院上海生化细胞所李劲松、童明汉合作在Cell Research杂志发表题为：Single-cell RNA-seq uncovers dynamic processes and critical regulators in mouse spermatogenesis 的研究论文。该研究通过结合转基因标记和生精上皮周期的同步，以及随后的单细胞RNA测序来纯化所有类型的同质生精细胞。该研究揭示了基因表达中广泛的和以前未表征的动态过程和分子特征，以及选择性剪接的特定模式，以及用于雄性生殖细胞发育特定阶段的新型调节剂。这项工作为哺乳动物精子发生提供了宝贵的见解，并为将来完成阐明配子发生的研究提供了全面的资源。

05

Nature Cell Biology

人类早期胚胎的单细胞多组学测序

2018年6月18日，北京大学生命科学学院汤富酬研究组与北京大学第三医院乔杰研究组合作在Nature Cell Biology杂志发表题为：Single-cell multi-omics sequencing of human early embryos 的研究论文。研究人员应用单细胞染色质整体的大规模景观测序（scCOOL-seq）来生成人类植入前发育期间单细胞分辨率的DNA甲基化和染色质可及性的全基因组图谱。该研究工作为剖析人类植入前发育过程中复杂而又高度协调的表观遗传重编程铺平了道路。

06

Cell Research

单细胞RNA-seq分析进行人类胚胎大脑皮层的空间转录组学

2018年6月4日，北京大学生命科学学院汤富酬研究组与北京大学第三医院乔杰研究组合作在Cell Research杂志发表题为：Spatial transcriptomic survey of human embryonic cerebral cortex by single-cell RNA-seq analysis 的研究论文。该研究对来自人类中期胚胎的22个脑区域的4,000多个个体细胞进行了RNA-seq。研究确定了29个细胞亚群，这些亚群在每个区域显示出不同的比例。该研究结果提出了人类大脑皮质的区域化基因表达和神经元成熟的系统性景观。

07

Nature Cell Biology

汤富酬等研究组系统揭示人类消化道“发育细胞图谱”

2018年5月25日，北京大学生命科学学院汤富酬研究组、北京大学第三医院乔杰研究组和北京大学北京国际数学研究中心葛颢副教授合作在Nature Cell Biology杂志发表题为：Tracing the temporal-spatial transcriptome landscapes of the human fetal digestive tract using single-cell RNA-sequencing 的研究论文。该研究首先分离并获取了人类6到25周胚胎中食道、胃、小肠、大肠4种器官以及成年人的大肠总计5277个单细胞，再对其进行高精度的单细胞转录组测序，全面系统地对这4种器官的发育进程在基因表达调控层面进行解析。

08

Nature Biotechnology

特邀评论"提升单细胞分析的能力"

2018年5月9日，北京大学生命科学学院汤富酬、文路在Nature Biotechnology杂志发表题为：Boosting the power of single-cell analysis 的综述文章。单细胞RNA测序(RNA-seq)正在改变我们对复杂生物系统的理解，目前的技术可以在一次实验中测量数千个单个细胞的转录，从而能够发现在群体水平上无法识别的稀有细胞类型和细胞异质性。然而，将来自不同单细胞实验的数据组合起来在技术上是很有挑战性的，如果没有好的工具，就无法充分利用正在产生的大量数据。

09

Nature

首次绘制人脑前额叶发育的单细胞图谱并揭示神经元分化成熟机制

2018年3月14日，北京大学生命科学学院汤富酬研究组、中国科学院生物物理研究所王晓群研究组、北京大学第三医院乔杰研究组和首都医科大学附属安贞医院张军研究组联合在国际著名学术期刊Nature上在线发表了题为：A Single-cell RNA-Seq survey of the developmental landscape of the human prefrontal cortex 的文章。该研究利用单细胞转录组测序手段，绘制了人脑前额叶胚胎发育过程的单细胞转录组图谱，解析了人类胚胎大脑前额叶发育的细胞类型多样性及不同细胞类型之间的发育关系，揭示了神经元产生和环路形成的分子调控机制，并对其中关键的细胞类型进行了系统的功能研究，为绘制最终完整的人脑细胞图谱，奠定了重要的基础。

10

Cell Research

汤富酬、景乃禾合作揭示H3K27me3修饰和DNA甲基化对胚胎命运决定过程中的重要作用

2018年2月20日，中科院生化细胞所所景乃禾研究组和北京大学生命科学学院汤富酬研究组合作在Cell Research杂志发表题为：Silencing of developmental genes by H3K27me3 and DNA methylation reflects the discrepant plasticity of embryonic and extraembryonic lineages 的研究论文。该研究揭示了原肠运动时期胚胎不同部位细胞的DNA甲基化和H3K27me3修饰模式的变化规律，并发现了发育相关基因在胚外区域富集DNA甲基化修饰、在胚胎区域富集H3K27me3修饰的现象,阐明了两种表观调控机制对于介导胚外和胚胎部分细胞发育潜能的差异具有重要作用。

11

Nature Genetics

首次在单细胞水平上揭示人类早期胚胎的DNA甲基化动态

2017年12月18日，北京大学生命科学学院汤富酬研究组、北京大学第三医院乔杰研究组和Yan Liying研究组合作在Nature Genetics发表题为：Single-cell DNA Methylome Sequencing of Human Preimplantation Embryos 的文章。该研究利用单细胞DNA甲基化组高通量测序方法，首次在单细胞分辨率对人类植入前胚胎发育过程进行了更加深入的分析，揭示了人类早期胚胎DNA去甲基化和从头加甲基化的动态变化、父母本基因组差异甲基化等关键特征。

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来源：公众号“BioWorld”、公众号“北大生科”

美编：李宇凡 、赖雯燕